Autor: MUDr. Vlasta Raušová

Poslední desetiletí přineslo rozvoj imunoterapie checkpoint inhibitory (ICI) založený na porozumění funkce inhibičních molekul, které se podílejí na přerušení protinádorové imunitní odpovědi, jako jsou programmed cell‑death (PD‑1), programmed cell‑death ligand 1 (PD ‑L1) a cytotoxic T‑lymphocyte antigen 4 (CTLA4). Léčba checkpoint inhibitory přinesla významné zlepšení léčby pokročilých karcinomů plic a stala se standardní součástí léčebného algoritmu, ale má i svá úskalí – rezistenci, která se u pacientů vyskytuje velmi často.

Tato retrospektivní studie podává přehled o klinických charakteristikách rezistence na ICI, optimální léčbě po progresi onemocnění po předchozí expozici imunoterapii a o potenciálních prognostických faktorech takové rezistence. Do studie bylo zařazeno 190 pacientů s diagnózou neresekovatelného karcinomu plic, kterým byla alespoň jednou podána anti-PD-1/anti-PD-L1 léčba. Hodnotilo se celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS). Hladiny plazmatických cytokinů byly posuzovány stran prognostické hodnoty rezistence na ICI.

Výsledky

Bylo zjištěno, že mutace EGFR/ALK/ROS1 a terapie ICI v druhé linii byly rizikovými faktory spojenými s rezistencí na ICI.
 
Progresi onemocnění během úvodní léčby ICI zaznamenalo 77,4 % pacientů. Medián PFS1 (definován jako doba od prvního podání imunoterapie do zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny) byl 6,9 měsíce.  

U pacientů s kostními metastázami na začátku studie byl PFS1 významně kratší, přičemž ve studii byly kostní metastázy v době diagnózy stanoveny u 27,9 % pacientů; pacienti s kostními metastázami měli během imunoterapie špatnou prognózu.

Při rezistenci na ICI se u 32,2 % pacientů rozvinula progrese v plicích a tito pacienti měli špatnou prognózu. Pacienti s extrapulmonální progresí nebo oligoprogresí, rezistentní na imunoterapii, měli delší dobu celkového přežití než pacienti s intrapulmonální progresí nebo multiprogresí. K rozvoji oligoprogrese došlo u 52,5 % pacientů a u nich nevedla kombinace s lokální léčbou k významně delšímu PFS2 (definován jako doba od zahájení systémové léčby po progresi onemocnění po úvodní imunoterapii do dokumentované druhé progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny).

Po vzniku rezistence na ICI pokračovalo 19,8 % pacientů v imunoterapii.  Nejčastější léčbou byla kombinace s chemoterapií (51,7 %), následovaná pokračující imunoterapií s antiangiogenní terapií (31,0 %). Systémová terapie zahrnující chemoterapii a antiangiogenní terapii měla významný vliv na PFS2, a to spíše než pokračující imunoterapie po rezistenci na ICI. 

Při rezistenci na ICI byly významně zvýšené hladiny TNF, IL-6 a IL-8. Zdá se, že nižší plazmatická hladina TNF a vyšší hladina IL-8 jsou významně spojeny s rezistencí na ICI. Mechanistický základ prognostických rolí plazmatických cytokinů vyžaduje další zkoumání.

Pro predikci klinických výsledků pacientů léčených ICI byl vytvořen nomogram na základě věku, pohlaví, plazmatických cytokinů, linie léčby, PS (performance status), oligoprogrese a multiprogrese. Stanovený nomogram byl interně validován, nicméně pro zaručení opakovatelnosti a spolehlivosti bude nutné doplnit validaci externí.

Závěr

Ve studii bylo zjištěno, že vyšší riziko rezistence na ICI měli pacienti s mutací EGFR/ALK/ROS1 nebo ti, kteří dostávali léčbu ICI v druhé linii. U pacientů s oligoprogresí po rezistenci na ICI nevedla kombinace s lokální léčbou k významně delší době PFS2. Chemoterapie a antiangiogenní terapie měly významný vliv na dobu PFS2. Hladiny plazmatických cytokinů včetně TNF, IL-6 a IL-8 byly spojeny s rezistencí na ICI. Základní mechanismy rezistence na imunoterapii potřebují další objasnění, aby bylo možné vyvíjet nové léčebné modality.

Literatura: Zhou J, Lu X, Zhu H, et al. Resistance to immune checkpoint inhibitors in advanced lung cancer: Clinical characteristics, potential prognostic factors and next strategy. Front Immunol 2023;14:1089026. doi: 10.3389/fimmu.2023.1089026