Autor: Doc. MUDr. Milada Zemanová, Ph.D.
Onkologická klinika, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze

V posledních dvaceti letech dochází v západním světě k významným změnám v epidemiologii karcinomů jícnu a žaludku. Zatímco incidence karcinomů těla a výtokové části žaludku významně klesá, dochází k až epidemickému vzestupu incidence adenokarcinomů gastroezofageální junkce (GEJ), které se někdy evidují jako nádory jícnu a někdy jako nádory žaludku. V mnoha případech pokročilého onemocnění přesnou iniciální lokalizaci totiž nelze rozpoznat, i když v současnosti platná 8. verze TNM klasifikace toto přiřazení definuje. 

V každém případě nádory žaludku a GEJ patří mezi léčebně nejhůře zvládnutelné diagnózy, s poměrem mortalita/incidence 70 % (1). V roce 2020 byla incidence rakoviny žaludku v České republice 1294 osob a mortalita 974 osob, u nádorů jícnu činí incidence 656 osob a mortalita 577 osob (2). 

Standardní léčba HER2 negativního karcinomu žaludku
V případě inoperabilního nebo metastazujícího karcinomu žaludku a GEJ je od 90. let minulého století standardem první linie léčby paliativní chemoterapie, založená na kombinaci fluoropyrimidinu (5-fluorouracil, capecitabine, S1) s platinovým derivátem (cisplatina, oxaliplatina) nebo irinotekanem. Trojkombinace fluoropyrimidin-platina-docetaxel zvyšuje účinnost, ale také toxicitu léčby. Medián přežití takto léčených pacientů se pohybuje mezi 9–14 měsíci (3). V druhé linii léčby je možno podávat irinotekan, docetaxel nebo paklitaxel a ramucirumab, což prodlužuje přežití o 1-2 měsíce oproti podpůrné léčbě (4).

Významným pokrokem v léčbě pokročilých stadií karcinomu žaludku a GEJ by mělo být přidání imunoterapie k chemoterapii. Adenokarcinomy v oblasti trávicího traktu jsou ale všeobecně málo imunogenní, s nízkou pozitivitou PD-L1 (zatím jediného prediktoru účinnosti imunoterapie) na nádorových buňkách (TPS skóre), např. exprese PD-L1 nad 1 % byla zjištěna maximálně u 23 % pacientů ve studii CM-649 (5). Prediktivním ukazatelem účinnosti je také mikrosatelitní nestabilita nebo aktivita genů mismatch repair (MSI/MR pozitivní), která je ale u nádorů žaludku vzácná, 4-7 % (7). Pro předpověď účinnosti imunoterapie je také vhodné kombinované skóre pozitivity PD-L1 na nádorových a imunokompetentních buňkách – tzv. CPS skóre. 

U karcinomů žaludku a GEJ byl prokázán přínos přidání nivolumabu ke standardní kombinaci oxaliplatina + fluoropyrimidin (režimy FOLFOX nebo XELOX) v randomizované studii fáze III s akronymem CheckMate-649. Celkové přežití nemocných bylo významně delší v rameni s nivolumabem v podskupině nemocných s PD-L1 CPS ≥ 5 %, CPS ≥1 % a též u všech randomizovaných subjektů. Mediány přežití byly ve skupinách CPS ≥5 %, CPS ≥1 % a všech pacientů 14,4 měsíce, 14,0 měsíce a 13,8 měsíce v rameni s nivolumabem a 11,1 měsíce, 11,3 měsíce a 11,6 měsíce v rameni s chemoterapií samotnou (5). EMA registrovala na podkladě této studie nivolumab společně s chemoterapií k podání u nemocných s PD-L1 CPS ≥5 %, v České republice čekáme na úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Další studie testovaly u nádorů žaludku také účinnost pembrolizumabu v první i dalších liniích léčby (6,8), zatím bez registrace EMA, s výjimkou neresekovatelných nebo metastazujících nádorů žaludku s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (microsatellite instability-high, MSI-H) nebo s deficitem systému opravy chybného párování bází (mismatch repair deficient, dMMR), u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po alespoň jedné předchozí léčebné linii. Zastoupení těchto nádorů je nízké (4,0 % – 7,3 %), ale účinnost imunoterapie je výrazně vyšší, a to i v monoterapii (7).

Významnou novinkou je výsledek studií fáze III se zolbetuximabem. Na základě výsledků randomizované studie fáze II, která prokázala významné prodloužení přežití přidáním zolbetuximabu k chemoterapii v první linii nemocných s karcinomy žaludku a GEJ s vysokou expresí claudin 18.2 (CLDN18.2) byly iniciovány dvě studie fáze III (SPOTLIGHT: NCT03504397 a GLOW: NCT03653507). V lednu 2023 zveřejněné výsledky studie SPOTLIGHT porovnávající zolbetuximab plus mFOLFOX6 versus mFOLFOX6 plus placebo u CLDN18.2 pozitivních nádorů žaludku a GEJ také potvrdily významně lepší dobu do progrese i celkové přežití při léčbě kombinací mFOLFOX6 plus zolbetuximab. Prevalence CLDN positivity je v různých souborech udávána mezi 24-33% a je spojena s nádory difusního typu. Tato studie by měla znamenat zařazení dalšího molekulárně cíleného přípravku do portfolia léčby karcinomu žaludku, a tedy též novou indikaci pro histopatologické testování.

Význam histopatologické klasifikace
Nejstarší Laurenova klasifikace s rozdělením na intestinální, difusní a jiný karcinom je stále používána, novější WHO klasifikace s podrobnějším morfologickým členěním intestinálního typu a změnou nomenklatury difusního karcinomu na karcinom špatně kohezivní nebo z buněk tvaru pečetního prstenu nemá přídatný význam pro volbu multimodální léčebné strategie. Molekulárně-genetická klasifikace z roku 2014 s rozdělením karcinomu žaludku na Epstein-Barr virus pozitivní (EBV), mikrosatelitově nestabilní (MSI), genomicky stabilní (GS) a chromosomálně nestabilní (CIN) je pravidelnou součástí přednášek patologů, ale v praxi se nepoužívá. Co je z hlediska léčebné strategie a taktiky dnes nezbytné, je vyšetření prediktivních molekulárních markerů HER2/neu, PD-L1 a MSI/MMR. Přítomnost nebo výše exprese těchto markerů je sice určující až pro léčbu metastazujících nádorů, vzhledem k nadpoloviční četnosti tohoto stadia v době diagnózy by bylo velmi žádoucí provádět tato vyšetření reflexně, tak jak to je již standardem u plicních nádorů.

Standardní léčba HER2 pozitivního karcinomu žaludku
Receptor typu 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER-2) se stal prvním rutinně cíleným biomarkrem v léčbě karcinomu žaludku. Vysoká HER-2 exprese (imunohistochemická metoda - IHC) nebo amplifikace genu pro HER-2 (FISH metoda) je přítomna přibližně u 20 % případů rakoviny žaludku a je spojena s větší agresivitou chování nádorů. Přínos trastuzumabu v paliativní léčbě pokročilých nádorů žaludku prokázala studie ToGa, ve které byl podáván trastuzumab u pacientů s HER-2 pozitivitou IHC-3+ nebo, nebo u nižší intenzity byla vyžadována FISH pozitivita HER-2 (9). Léčba chemoterapií na bázi fluoropyrimidinů (kapecitabin nebo 5-FU) a cisplatiny s trastuzumabem nebo placebem ukázala, že přidání trastuzumabu snížilo riziko úmrtí o 26 % (HR 0,74) a prodloužilo medián přežití téměř o 3 měsíce (z 11,1 na 13,8 měsíců, p = 0,0046). Přitom u nemocných se zvlášť výraznou expresí HER-2 (IHC2+/FISH+ nebo IHC 3+) byl rozdíl ještě výraznější (medián 11,8 versus 16,0 měsíce). Přidání trastuzumabu k chemoterapii bylo dobře tolerováno. Trastuzumab v kombinaci s chemoterapií je nyní referenční léčbou pro pacienty s HER2 pozitivním karcinomem žaludku/GEJ a HER-2 pozitivita je vylučujícím kritériem pro zařazování do studií, kde je standardním ramenem samotná chemoterapie. U nemocných s pokročilým karcinomem žaludku/GEJ by proto měl být vždy testován HER-2 stav. Další anti HER-2 molekuly lapatinib, trastuzumab-emtansin nebo pertuzumab přínos v léčbě HER2 pozitivních nádorů žaludku neprokázaly (10), což se vysvětluje výraznou heterogenitou buněčných populací v nádorech žaludku. 

Pro první linii léčby HER-2 pozitivních karcinomů žaludku znamená nyní přínos podobně jako u nádorů HER-2 negativních protinádorová imunoterapie s check-point inhibitorem. Po schválení FDA je již v některých zemích standardem pro léčbu 1. linie inoperabilních a metastazujících HER-2 pozitivních nádorů žaludku kombinace chemoterapie platina/fluoropyrimidin/trastuzumab s imunoterapií pembrolizumabem. Ve studii fáze III KEYNOTE-811 byla zatím publikována předběžná analýza účinnosti, ze které vyplývá, že kombinace s pembrolizumabem dosáhla o 22,7 % vyšší četnost objektivních odpovědí (74,4 % vs 51,9 %, p=0,00006) oproti režimu platina/fluoropyrimidon/trastuzumab plus placebo (11). Podání pembrolizumabu je vhodné bez ohledu na výši exprese PD-L1 podle CPS nebo TPS, což je rozhodující pro volbu imunoterapie v první linii léčby u HER2 negativních pacientů. Ve studii KEYNOTE-811 mělo 84,1 % zařazených subjektů pozitivní PD-L1 CPS skóre (CPS ≥ 1). HER2 pozitivita byla definována v KEYNOTE-811 jako IHC 3+ nebo IHC2+ a k tomu ISH pozitivita.

Terapie s konjugáty protilátka-cytostatikum 
V poslední době dosahuje stále větších úspěchů koncept konjugátů protilátka-cytostatikum (ADCs – antibody-drug conjugate), který byl uplatněn také pro HER-2 pozitivní nádory. První takový konjugát T-DM1 (trastuzumab-emtansin) se úspěšně používá u HER-2 pozitivních karcinomů prsu, ale u HER-2 pozitivních nádorů žaludku neprokázal superioritu oproti chemoterapii u předléčených pacientů ve studii fáze2/3 s názvem GATSBY (12).

Trastuzumab deruxtecan - mechanismus účinku
Trastuzumab deruxtekan je konjugát protilátky cílené na HER-2 a nízkmolekulárního léčiva s cytostatickou aktivitou. Protilátkou je humanizovaná anti-HER2 IgG1 navázaná na deruxtekan, inhibitor topoizomerázy I (DXd), vázaný štěpitelným můstkem založeným na tetrapeptidu. Konjugát protilátka-léčivo je stabilní v plazmě. Protilátková složka slouží k navázání na HER-2 receptor, přítomný na povrchu některých nádorových buněk. Po navázání podstupuje komplex trastuzumab deruxtekanu internalizaci a štěpení intracelulárního můstku lysozomálními enzymy, které jsou upregulovány v nádorových buňkách. Po uvolnění způsobuje DXd poškození DNA a apoptickou smrt buněk. DXd, derivát exatekanu, je přibližně 10krát účinnější než SN-38, aktivní metabolit irinotekanu.

Trastuzumab deruxtecan v léčbě HER-2 pozitivního nádoru žaludku a GEJ
Tratsuzumab deruxtecan má v současné době příznivé výsledky u HER-2-pozitivních pacientů s adenokarcinomem žaludku nebo GEJ, u kterých došlo k progresi po léčbě první linie. FDA registrovala TDXd na základě výsledků klinické stude fáze II DESTINY-Gastric01 (13), ve které byl podáván trastuzumab deruxtecan oproti chemoterapii u pacientů z Japonska a Jižní Koree s HER-2 pozitivními nádory žaludku a GEJ, kteří progredovali po dvou předchozích liniích léčby. Celkové přežití 12,5 měsíce s trastuzumab deruxtecanem a 8,4 měsíce s chemoterapií (HR, 0,59; 95 % CI, 0,39 – 0,88) a přežití bez progrese 5,6 versus 3,5 měsíce (HR, 0,47; 95 % CI, 0,31 – 0,71) bylo významně delší při léčbě trastuzumab deruxtecanem než při chemoterapii vybrané podle volby lékaře (obr. 1). Nežádoucí účinky stupně 3-4 byly významně častější u nemocných s trastuzumab deruxtecanem než s chemoterapií (RR, 1,52; 95% CI, 1,2 – 1,91). V této studii mělo 77 % pacientů skóre HER-2 IHC3+ a 23 % nemocných HER-2 IHC 2+ plus ISH pozitivitu.

Další důkaz účinnosti trastuzumab deruxtecanu byl publikován v nerandomizované studii fáze II s názvem DESTINY-Gastric02, která byla prováděna u nemocných s HER-2 pozitivním nádorem žaludku a GEJ v západní populaci (14). Hlavní ukazatel účinnosti, potvrzená četnost léčebných odpovědí, byl 38 % po hodnocení nezávislé centrální komise, včetně 3,8 % pacientů s kompletní remisí. FDA schválila trastuzumab deruxtecan pro druhou nebo další linii léčby, i když studie DESTINY Gastric01 byla prováděna ve třetí a dalších liniích. Toto rozhodnutí podpořené panelem expertů se opírá o očekávaný léčebný přínos s ohledem na předchozí historii léčby, toleranci a výkonnostní stav pacientů. 

Literatura:

1)     Krejčí D, Pehalová L, Talábová A, et al. Kap. 3.7.: Zhoubný novotvar žaludku (C16), str. 78-87. In: Novotvary 2018 ČR. Zdravotnická statistika ČR. ÚZIS ČR. 2021. https://www.uzis.cz/res/f/008352/novotvary2018

2)     https://www.svod.cz

3)     Wagner AD, Grothe W, Haerting J, Kleber G, Grothey A, Fleig WE. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2903-9. doi: 10.1200/JCO.2005.05.0245. PMID: 16782930.

4)     Kang YK, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31827-5.

5)     Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2. Epub 2021 Jun 5. PMID: 34102137; PMCID: PMC8436782.

6)     Sun JM, Shen L, Shah MA, et al. KEYNOTE-590 Investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021 Aug 28;398(10302):759-771. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01234-4. Erratum in: Lancet. 2021 Nov 20;398(10314):1874. PMID: 34454674.

7)     Chao J, Fuchs CS, Shitara K, et al. Assessment of Pembrolizumab Therapy for the Treatment of Microsatellite Instability-High Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Among Patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 Clinical Trials. JAMA Oncol. 2021 Jun 1;7(6):895-902. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0275. PMID: 33792646; PMCID: PMC8017478.

8)     Fuchs CS, Özgüroğlu M, Bang YJ, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated PD-L1-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: 2-year update of the randomized phase 3 KEYNOTE-061 trial. Gastric Cancer. 2022 Jan;25(1):197-206. doi: 10.1007/s10120-021-01227-z. PMID: 34468869; PMCID: PMC8732941.

9)     Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X. Erratum in: Lancet. 2010 Oct 16;376(9749):1302. PMID: 20728210.

10) Li X, Xu J, Xie J, Yang W. Research progress in targeted therapy and immunotherapy for gastric cancer. Chin Med J (Engl). 2022 Jun 5;135(11):1299-1313. doi: 10.1097/CM9.0000000000002185. PMID: 35830242; PMCID: PMC9433086.

11) Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021 Dec;600(7890):727-730. doi: 10.1038/s41586-021-04161-3. Epub 2021 Dec 15. PMID: 34912120; PMCID: PMC8959470.

12) Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640–653

13) Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al: Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med 382:2419-2430, 2020

14) Helwick C: DESTINY-Gastric02: Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki produces responses in patients with HER2-positive gastric cancers. 2021. https://ascopost.com/news/september-2021/destiny-gastric02-trastuzumab-deruxtecan-produces-responses-in-patients-with-her2-positive-gastric-cancers/